索马鲁肽，也以其品牌名称 Ozempic 和 Wegovy 闻名，标志着抗肥胖治疗的新时代。这种前所未有的药物为解决肥胖根源的患者提供了安全有效的选择。但这只是开始。更多新颖的药物正在研发中，这将进一步彻底改变肥胖医学，其中大部分前沿工作是由耶鲁大学领导的，六月在《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》上同时发表了三篇文章。

我们现在正在真正改变我们照顾肥胖患者的方式，并继续开发这些新兴的新药物疗法。阿尼亚·贾斯特博夫，医学博士，哲学博士

美国和世界各国正面临着肥胖流行病的飙升，但直到最近，临床医生还没有为患者提供有效的治疗方法。现在，许多临床试验正在探索针对该疾病潜在机制的新药物疗法。研究人员正在评估的药物包括瑞他鲁肽和替泽帕肽 [Mounjaro]（后者已获得 FDA 批准用于治疗 2 型糖尿病），这两种药物是每周注射一次的药物，临床试验表明它们对于治疗肥胖和 2 型糖尿病非常有效。虽然尚未获得 FDA 批准用于长期体重管理，但它们有望最终超越目前主导市场的药物。

阿尼亚·贾斯特博夫，医学博士，哲学博士

耶鲁大学肥胖研究中心主任、医学（内分泌学）和儿科（儿科内分泌学）副教授、医学博士、哲学博士Ania Jastreboff表示：“现在是领导快速发展的抗肥胖药物治疗领域研究的激动人心的时刻。” （Y-Weight）和耶鲁大学体重管理中心的联合主任，也是研究这种新疗法的领导者。“我们现在正在真正改变我们照顾肥胖患者的方式，并继续开发这些新兴的新药物疗法。”

肥胖是一种慢性神经代谢疾病，影响着近一半的美国人。研究人员估计，到 2035 年，这种疾病将影响世界近四分之一的人口。由于肥胖与多达 200 种与体重相关的疾病有关，因此制定高效且安全的干预措施来解决疾病的根本原因至关重要。

身体已经进化出一个美丽而复杂的系统，其中荷尔蒙向大脑发送有关身体能量状态的信号。然而，肥胖的驱动因素——包括精加工食品、压力增加、缺乏体力活动和睡眠减少——可能会病理性地改变这个系统，使减肥变得极其困难。Jastreboff 及其同事正在评估新的营养刺激激素药物（例如索马鲁肽和替泽帕肽）的目标是通过重新调节该系统来安全有效地治疗肥胖。

瑞他鲁肽治疗肥胖非常有效

瑞他鲁肽是一种新型三激素受体激动剂，靶向三种营养刺激的激素受体——葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素样肽1（GLP-1）和胰高血糖素（GCG）。最近由 Jastreboff 领导并于 6 月 26 日发表在《新英格兰医学杂志》上的 2 期临床试验评估了该分子的有效性和安全性。该试验招募了 338 名患者，他们被随机分配接受每周注射瑞他鲁肽或安慰剂，为期 48 周。在实验组中，参与者接受的剂量从 1 毫克到 12 毫克不等。

结果是显着的。在 11 个月的试验中，接受最高剂量瑞他鲁肽的参与者平均体重减轻了基线体重的近四分之一 (24.2%)，平均减轻了 58 磅。此外，所有接受 8 毫克或 12 毫克剂量的参与者都达到了大于或等于体重 5% 的减重目标。这个数字很重要，因为美国食品和药物管理局 (FDA) 认为 5% 的阈值具有临床意义，换句话说，这种程度的体重减轻与代谢和其他健康益处相关。

该试验还探讨了患者的基线特征如何预测他们对药物的反应程度。研究小组研究了基线体重指数（BMI）和性别。他们发现，基线 BMI 大于或等于 35 的参与者比 BMI 较低的参与者减重更多。Jastreboff 说：“我们发现，肥胖较严重的人比肥胖程度较轻的人体重减轻的比例更大。”

研究小组还发现，平均而言，女性比男性减轻了更多的体重。Jastreboff 说：“需要进一步探索这些发现，以了解为什么会发生这种情况，并阐明潜在的机制。”

在安全性和耐受性方面，该研究确定了最常见的副作用是胃肠道副作用。它们的严重程度为轻度至中度，并且主要发生在剂量递增期间。

Jastreboff 表示，总体而言，结果支持将瑞他鲁肽转移到 3 期试验，这是 FDA 要求进行的临床试验，以确定安全性和有效性，并定期做出有关药物批准的决定。

瑞他鲁肽对 2 型糖尿病管理有效

Jastreboff 还共同撰写了一项临床试验，该试验于 6 月 26 日发表在《柳叶刀》上，研究瑞他鲁肽治疗 2 型糖尿病的效果。该试验持续了 36 周，共有 281 名参与者。研究人员评估患者血糖控制情况的一种方法是通过糖化血红蛋白 (HbA1C) 测试，该测试提供了三个月内个体血糖水平的平均值。

36 周后，接受最高剂量药物的患者 HbA1C 平均降低了 2.16%。此外，接受最高剂量的患者体重平均减轻了 16.9%。

平均而言，该试验中的 2 型糖尿病患者服用瑞他鲁肽后体重减轻少于肥胖临床试验的参与者。Jastreboff 解释说，这有几个原因。首先，之前的研究表明，2 型糖尿病患者的体重通常比单纯肥胖患者减轻的体重要少。此外，试验的时间比肥胖试验短。但对于这两项试验，减重曲线尚未达到稳定水平。“研究药物停止时，参与者的体重仍在减轻，”Jastreboff 说。“如果继续使用研究药物，我们预计参与者在两项试验中体重都会继续减轻。”

Tirzepatide 试验显示出治疗肥胖和 2 型糖尿病的前景

2022 年，Jastreboff 是《新英格兰医学杂志》上发表的一项名为 SURMOUNT-1 的 3 期临床试验的主要作者，这项研究为期 72 周，纳入了 2,000 多名肥胖症参与者，研究了替西帕肽（一种新型 GIP）的功效和安全性/GLP-1 受体激动剂。研究小组发现，接受 15 毫克替泽帕肽治疗的个体体重减轻了 22.5%。

一年后，Jastreboff 与人共同撰写了 SURMOUNT-2 3 期试验，该试验纳入了 938 名 2 型糖尿病患者，并于今年 6 月 26 日发表在《柳叶刀》上。在这项随机研究中，参与者接受 15 毫克替泽帕肽、10 毫克替泽帕肽或安慰剂。72 周内，研究人员发现体重平均减轻了 15.7%，糖化血红蛋白 (HbA1C) 平均降低了约 2%。大约一半的参与者体重减轻了 15% 以上。

展望肥胖管理的未来

瑞他鲁肽现已进入 3 期临床试验。替泽帕肽的进展更进一步；随着 3 期 SURMOUNT-2 试验的完成，该药物目前正在接受 FDA 对慢性体重管理（肥胖）适应症的监管审查。

瑞他鲁肽和替泽帕肽只是正在开发的治疗肥胖症的众多药物中的两种。研究人员正在研究多种营养刺激激素注射药物的组合。他们还在测试此类药物的口服制剂，包括更高剂量的口服索马鲁肽（最近完成了 3 期肥胖试验的肽口服制剂），以及小分子（非肽）GLP-1 受体激动剂，例如orforglipron，最近完成了第二阶段试验，正在进入第三阶段试验。这些药物的口服制剂可能为那些喜欢吃药而不是注射的患者提供选择，从而提高可及性。

由于肥胖是一种复杂的疾病，具有不同的病理生理机制，因此拥有众多的工具对于克服这种流行病至关重要。“对于各种慢性疾病，例如 2 型糖尿病，我们有许多不同类别的药物，并且每个类别中都有多种药物，”Jastreboff 说。“这就是我们肥胖患者所需要的。我们需要一套多样化的工具，使我们能够个性化和优化肥胖护理，并为我们的患者提供最能满足其健康目标的治疗选择。”